La publication de l’ébauche de la séquence du génome humain en 2001 a été un moment sismique dans notre compréhension du génome humain, et a ouvert la voie à des avancées dans notre compréhension de la base génomique de la biologie et des maladies humaines.
Mais des sections n’ont pas été séquencées, et certaines informations de séquence étaient incorrectes. Aujourd’hui, deux décennies plus tard, nous disposons d’une version beaucoup plus complète, publiée sous forme de préimpression (qui doit encore faire l’objet d’un examen par les pairs) par un consortium international de chercheurs.
En raison des limitations technologiques, le projet initial de séquence du génome humain ne couvrait que la partie euchromatique du génome – les 92% de notre génome où se trouvent la plupart des gènes et qui sont les plus actifs dans la fabrication des produits géniques tels que l’ARN et les protéines.
La séquence nouvellement mise à jour comble la plupart des lacunes restantes, fournissant les 3,055 milliards de paires de bases (lettres) de notre code ADN dans son intégralité. Ces données ont été mises à la disposition du public, dans l’espoir que d’autres chercheurs les utilisent pour faire avancer leurs recherches.
Pourquoi cela a-t-il pris 20 ans?
Une grande partie du matériel nouvellement séquencé est la partie hétérochromatique du génome, qui est plus serrée que le génome euchromatique et contient de nombreuses séquences hautement répétitives qui sont très difficiles à lire avec précision.
On pensait autrefois que ces régions ne contenaient aucune information génétique importante, mais on sait aujourd’hui qu’elles contiennent des gènes impliqués dans des processus d’une importance fondamentale, comme la formation des organes au cours du développement embryonnaire. Parmi les 200 millions de paires de bases nouvellement séquencées, on estime que 115 gènes sont prédits comme étant impliqués dans la production de protéines.
Deux facteurs clés ont rendu possible l’achèvement du génome humain:
1. Le choix d’un type de cellule très particulier.
La séquence génomique nouvellement publiée a été créée à l’aide de cellules humaines dérivées d’un type de tissu très rare appelé môle hydatiforme complète, qui se produit lorsqu’un œuf fécondé perd tout le matériel génétique qui lui a été apporté par la mère.
La plupart des cellules contiennent deux copies de chaque chromosome, une provenant de chaque parent et le chromosome de chaque parent contribuant à une séquence d’ADN différente. Une cellule provenant d’une môle hydatiforme complète possède deux copies des chromosomes du père uniquement, et la séquence génétique de chaque paire de chromosomes est identique. Cela rend la séquence complète du génome beaucoup plus facile à reconstituer.
2. Les progrès de la technologie de séquençage
Après des décennies de progrès glacials, le projet du génome humain a réalisé sa percée de 2001 en inaugurant une méthode appelée séquençage shotgun, qui consiste à fragmenter le génome en très petits fragments d’environ 200 paires de bases, à les cloner à l’intérieur de bactéries, à déchiffrer leurs séquences, puis à les reconstituer comme un puzzle géant.
C’est la principale raison pour laquelle le projet initial ne couvrait que les régions euchromatiques du génome – seules ces régions pouvaient être séquencées de manière fiable avec cette méthode.
La dernière séquence a été déduite à l’aide de deux nouvelles technologies complémentaires de séquençage de l’ADN. L’une a été développée par PacBio, et permet de séquencer des fragments d’ADN plus longs avec une très grande précision. La seconde, mise au point par Oxford Nanopore, produit des tronçons ultra-longs de séquence d’ADN continue. Ces nouvelles technologies permettent aux pièces du puzzle d’être longues de milliers, voire de millions de paires de bases, ce qui facilite leur assemblage.
Ces nouvelles informations ont le potentiel de faire progresser notre compréhension de la biologie humaine, y compris la façon dont les chromosomes fonctionnent et maintiennent leur structure. Elle va également améliorer notre compréhension des conditions génétiques telles que le syndrome de Down qui ont une anomalie chromosomique sous-jacente.
Le génome est-il désormais complètement séquencé?
Eh bien, non. Une omission évidente est le chromosome Y, car les cellules complètes de la môle hydatiforme utilisées pour compiler cette séquence contenaient deux copies identiques du chromosome X. Cependant, ce travail est en cours et les chercheurs prévoient que leur méthode peut également séquencer avec précision le chromosome Y, bien qu’il ait des séquences hautement répétitives.
Même si le séquençage du génome (presque) complet d’une cellule humaine est une étape extrêmement impressionnante, ce n’est qu’une des nombreuses étapes cruciales pour comprendre pleinement la diversité génétique des humains.
Le prochain travail consistera à étudier les génomes de diverses populations (les cellules complètes de la môle hydatiforme étaient eurpéennes). Lorsque la nouvelle technologie aura suffisamment mûri pour être utilisée de façon routinière pour séquencer de nombreux génomes humains, issus de différentes populations, elle sera mieux placée pour avoir un impact plus important sur notre compréhension de l’histoire, de la biologie et de la santé humaines.
Il faut à la fois faire preuve de prudence et développer la technologie pour que ces recherches soient menées en comprenant parfaitement la diversité du génome humain, afin d’éviter d’exacerber les disparités en matière de santé en limitant les découvertes à certaines populations.
Images utilisées avec l’aimable autorisation de Pexels/Edward Jenner.
Cet article est republié depuis The Conversation sous une licence Creative Commons. Lire l’article original.